პროცესს, რომლითაც უჯრედს შეუძლია თავის მოკვლა, ეწოდება დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი (PCD). ამ მექანიზმს აქვს რამდენიმე სახეობა და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს სხვადასხვა ორგანიზმების ფიზიოლოგიაში, განსაკუთრებით მრავალუჯრედოვანი. CHF-ის ყველაზე გავრცელებული და კარგად შესწავლილი ფორმა არის აპოპტოზი.
რა არის აპოპტოზი
აპოპტოზი არის უჯრედების თვითგანადგურების კონტროლირებადი ფიზიოლოგიური პროცესი, რომელიც ხასიათდება მისი შიგთავსის თანდათანობითი განადგურებით და ფრაგმენტირებით მემბრანული ვეზიკულების (აპოპტოზური სხეულების) წარმოქმნით, რომლებიც შემდგომში შეიწოვება ფაგოციტების მიერ. ეს გენეტიკური მექანიზმი აქტიურდება გარკვეული შინაგანი თუ გარეგანი ფაქტორების გავლენით.
სიკვდილის ამ ვარიანტის დროს უჯრედის შემცველობა არ სცილდება გარსს და არ იწვევს ანთებას. აპოპტოზის დისრეგულაცია იწვევს სერიოზულ პათოლოგიებს, როგორიცაა უჯრედების უკონტროლო გაყოფა ან ქსოვილის დეგენერაცია.
აპოპტოზი არის მხოლოდ ერთი დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის რამდენიმე ფორმადან (PCD), ამიტომ ამ ცნებების იდენტიფიცირება შეცდომაა. ცნობილსუჯრედული თვითგანადგურების ტიპები ასევე მოიცავს მიტოზურ კატასტროფას, აუტოფაგიას და დაპროგრამებულ ნეკროზის. PCG-ის სხვა მექანიზმები ჯერ არ არის შესწავლილი.
უჯრედული აპოპტოზის მიზეზები
დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის მექანიზმის გააქტიურების მიზეზი შეიძლება იყოს როგორც ბუნებრივი ფიზიოლოგიური პროცესები, ასევე პათოლოგიური ცვლილებები, რომლებიც გამოწვეულია შინაგანი დეფექტებით ან გარე უარყოფითი ფაქტორების ზემოქმედებით.
ნორმალურად, აპოპტოზი აბალანსებს უჯრედების გაყოფის პროცესს, არეგულირებს მათ რაოდენობას და ხელს უწყობს ქსოვილების განახლებას. ამ შემთხვევაში, HGC-ის მიზეზი არის გარკვეული სიგნალები, რომლებიც ჰომეოსტაზის კონტროლის სისტემის ნაწილია. აპოპტოზის დახმარებით ნადგურდება ერთჯერადი უჯრედები ან უჯრედები, რომლებმაც შეასრულეს თავიანთი ფუნქცია. ამრიგად, ლეიკოციტების, ნეიტროფილების და უჯრედული იმუნიტეტის სხვა ელემენტების გაზრდილი შემცველობა ინფექციასთან ბრძოლის დასრულების შემდეგ აღმოიფხვრება ზუსტად აპოპტოზის გამო.
პროგრამული სიკვდილი რეპროდუქციული სისტემების ფიზიოლოგიური ციკლის ნაწილია. აპოპტოზი ჩართულია ოოგენეზის პროცესში და ასევე ხელს უწყობს კვერცხუჯრედის სიკვდილს განაყოფიერების არარსებობის შემთხვევაში.
მცენარეული სისტემების სასიცოცხლო ციკლში უჯრედული აპოპტოზის ჩართვის კლასიკური მაგალითია შემოდგომის ფოთოლცვენა. თავად ტერმინი მომდინარეობს ბერძნული სიტყვიდან აპოპტოზი, რომელიც სიტყვასიტყვით ითარგმნება როგორც "დაცემა".
აპოპტოზი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ემბრიოგენეზსა და ონტოგენეზში, როდესაც ქსოვილები იცვლება ორგანიზმში და გარკვეული ორგანოების ატროფია. ამის მაგალითია ზოგიერთი ძუძუმწოვარი ცხოველის კიდურების თითებს შორის გარსების გაქრობა ან მეტამორფოზის დროს კუდის სიკვდილი.ბაყაყები.
აპოპტოზი შეიძლება გამოწვეული იყოს უჯრედში დეფექტური ცვლილებების დაგროვებით, რომლებიც გამოწვეულია მუტაციებით, დაბერებით ან მიტოზური შეცდომებით. არახელსაყრელი გარემო (კვებითი ნივთიერებების ნაკლებობა, ჟანგბადის დეფიციტი) და ვირუსების, ბაქტერიების, ტოქსინების და ა.შ. შუამავლობით გამოწვეული პათოლოგიური გარეგანი ზემოქმედება შეიძლება იყოს CHC-ის გაშვების მიზეზი. უფრო მეტიც, თუ მავნე მოქმედება ძალიან ინტენსიურია, მაშინ უჯრედი არ მოქმედებს. აქვს დრო, განახორციელოს აპოპტოზის მექანიზმი და შედეგად კვდება.პათოლოგიური პროცესის განვითარება - ნეკროზი.
მორფოლოგიური და სტრუქტურულ-ბიოქიმიური ცვლილებები უჯრედში აპოპტოზის დროს
აპოპტოზის პროცესს ახასიათებს მორფოლოგიური ცვლილებების გარკვეული ნაკრები, რომელიც შეიძლება შეინიშნოს მიკროსკოპით ქსოვილის პრეპარატში in vitro.
უჯრედული აპოპტოზის დამახასიათებელი ძირითადი ნიშნებია:
- ციტოჩონჩხის აღდგენა;
- დალუქვის უჯრედის შემცველობა;
- ქრომატინის კონდენსაცია;
- ძირითადი ფრაგმენტაცია;
- უჯრედის მოცულობის შემცირება;
- მემბრანის კონტურის დანაოჭება;
- ბუშტის წარმოქმნა უჯრედის ზედაპირზე,
- ორგანილების განადგურება.
ცხოველებში ეს პროცესები კულმინაციას აღწევს აპოპტოციტების წარმოქმნით, რომლებიც შეიძლება შთანთქას როგორც მაკროფაგებმა, ასევე მეზობელი ქსოვილის უჯრედებმა. მცენარეებში აპოპტოზური სხეულების წარმოქმნა არ ხდება და პროტოპლასტის დეგრადაციის შემდეგ ჩონჩხი რჩებაუჯრედის კედელი.
გარდა მორფოლოგიური ცვლილებებისა, აპოპტოზს თან ახლავს მოლეკულურ დონეზე რიგი გადაკეთებები. იზრდება ლიპაზასა და ნუკლეაზას აქტივობა, რაც იწვევს ქრომატინის და მრავალი ცილის ფრაგმენტაციას. cAMP-ის შემცველობა მკვეთრად იზრდება, იცვლება უჯრედის მემბრანის სტრუქტურა. მცენარეთა უჯრედებში შეინიშნება გიგანტური ვაკუოლების წარმოქმნა.
რით განსხვავდება აპოპტოზი ნეკროზისგან
მთავარი განსხვავება აპოპტოზსა და ნეკროზს შორის მდგომარეობს უჯრედების დეგრადაციის მიზეზში. პირველ შემთხვევაში, განადგურების წყაროა თავად უჯრედის მოლეკულური ხელსაწყოები, რომლებიც მოქმედებენ მკაცრი კონტროლის ქვეშ და საჭიროებენ ATP ენერგიის დახარჯვას. ნეკროზის დროს სიცოცხლის პასიური შეწყვეტა ხდება გარეგანი მავნე ზემოქმედების გამო.
აპოპტოზი არის ბუნებრივი ფიზიოლოგიური პროცესი, რომელიც შექმნილია ისე, რომ არ დააზიანოს მიმდებარე უჯრედები. ნეკროზი არის უკონტროლო პათოლოგიური ფენომენი, რომელიც ხდება კრიტიკული დაზიანებების შედეგად. ამიტომ, გასაკვირი არ არის, რომ აპოპტოზის და ნეკროზის მექანიზმი, მორფოლოგია და შედეგები მრავალი თვალსაზრისით საპირისპიროა. თუმცა, არის ასევე საერთო.
| პროცესის მახასიათებელი | აპოპტოზი | ნეკროზი |
| უჯრედის მოცულობა | მცირდება | იზრდება |
| მემბრანის მთლიანობა | შენახული | დაირღვა |
| ანთებითი პროცესი | გამოტოვებული | განვითარდება |
| ATP ენერგია | დახარჯვა | გამოუყენებელი |
| ქრომატინის ფრაგმენტაცია | ხელმისაწვდომია | საჩუქრად |
| ATP კონცენტრაციის მკვეთრი ვარდნა | არის | არის |
| პროცესის შედეგი | ფაგოციტოზი | შიგთავსის გამოშვება უჯრედშორის სივრცეში |
დაზიანების შემთხვევაში უჯრედები ააქტიურებენ დაპროგრამებული სიკვდილის მექანიზმს, მათ შორის ნეკროზული განვითარების თავიდან ასაცილებლად. თუმცა, ბოლოდროინდელმა კვლევებმა აჩვენა, რომ არსებობს ნეკროზის სხვა არაპათოლოგიური ფორმა, რომელსაც ასევე მოიხსენიებენ როგორც PCD.
აპოპტოზის ბიოლოგიური მნიშვნელობა
მიუხედავად იმისა, რომ აპოპტოზი იწვევს უჯრედების სიკვდილს, მისი როლი მთელი ორგანიზმის ნორმალური ფუნქციონირების შენარჩუნებაში ძალიან დიდია. შემდეგი ფიზიოლოგიური ფუნქციები ხორციელდება PCG მექანიზმის გამო:
- უჯრედების გამრავლებასა და სიკვდილს შორის ბალანსის შენარჩუნება;
- ქსოვილებისა და ორგანოების განახლება;
- დეფექტური და "ძველი" უჯრედების აღმოფხვრა;
- დაცვა პათოგენური ნეკროზის განვითარებისგან;
- ქსოვილებისა და ორგანოების ცვლილება ემბრიოგენეზისა და ონტოგენეზის დროს;
- არასაჭირო ელემენტების ამოღება, რომლებმაც შეასრულეს თავიანთი ფუნქცია;
- ორგანიზმისთვის არასასურველი ან საშიში უჯრედების ელიმინაცია (მუტანტი, სიმსივნე, ვირუსით ინფიცირებული);
- ინფექციის პრევენცია.
ამგვარად, აპოპტოზი არის უჯრედის ქსოვილის ჰომეოსტაზის შენარჩუნების ერთ-ერთი გზა.
მცენარეებშიაპოპტოზი ხშირად ხდება ქსოვილის ინფიცირებული პარაზიტული აგრობაქტერიების გავრცელების ბლოკირებისთვის.
უჯრედების სიკვდილის ეტაპები
რაც ემართება უჯრედს აპოპტოზის დროს, სხვადასხვა ფერმენტებს შორის მოლეკულური ურთიერთქმედების რთული ჯაჭვის შედეგია. რეაქციები მიმდინარეობს კასკადის სახით, როდესაც ზოგიერთი ცილა ააქტიურებს სხვებს, რაც ხელს უწყობს სიკვდილის სცენარის თანდათანობით განვითარებას. ეს პროცესი შეიძლება დაიყოს რამდენიმე ეტაპად:
- ინდუქცია.
- პროაპოპტოზური ცილების აქტივაცია.
- კასპაზის გააქტიურება.
- უჯრედული ორგანელების განადგურება და რესტრუქტურიზაცია.
- აპოპტოციტების ფორმირება.
- უჯრედების ფრაგმენტების მომზადება ფაგოციტოზისთვის.
ყველა კომპონენტის სინთეზი, რომელიც აუცილებელია თითოეული ეტაპის დასაწყებად, განხორციელებისა და კონტროლისთვის, გენეტიკურად არის დაფუძნებული, რის გამოც აპოპტოზს უწოდებენ დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს. ამ პროცესის გააქტიურება ხდება მარეგულირებელი სისტემების მკაცრი კონტროლის ქვეშ, მათ შორის CHG-ის სხვადასხვა ინჰიბიტორების ჩათვლით.
უჯრედული აპოპტოზის მოლეკულური მექანიზმები
აპოპტოზის განვითარება განისაზღვრება ორი მოლეკულური სისტემის კომბინირებული მოქმედებით: ინდუქციური და ეფექტორი. პირველი ბლოკი პასუხისმგებელია ZGK-ის კონტროლირებად გაშვებაზე. იგი მოიცავს ეგრეთ წოდებულ სიკვდილის რეცეპტორებს, Cys-Asp-პროტეაზებს (კასპაზებს), მიტოქონდრიულ კომპონენტებს და პრო-აპოპტოზურ ცილებს. ინდუქციური ფაზის ყველა ელემენტი შეიძლება დაიყოს ტრიგერებად (ინდუქციაში მონაწილეობის მიღება) და მოდულატორებად, რომლებიც უზრუნველყოფენ სიკვდილის სიგნალის გადაცემას.
ეფექტური სისტემა შედგება მოლეკულური ხელსაწყოებისგან, რომლებიც უზრუნველყოფენ უჯრედული კომპონენტების დეგრადაციას და რესტრუქტურიზაციას. პირველ და მეორე ფაზებს შორის გადასვლა ხდება პროტეოლიზური კასპაზის კასკადის სტადიაზე. ეფექტური ბლოკის კომპონენტების გამო ხდება უჯრედების სიკვდილი აპოპტოზის დროს.
აპოპტოზის ფაქტორები
სტრუქტურულ-მორფოლოგიური და ბიოქიმიური ცვლილებები აპოპტოზის დროს ხორციელდება სპეციალიზებული ფიჭური ხელსაწყოების გარკვეული ნაკრებით, რომელთა შორის ყველაზე მნიშვნელოვანია კასპაზები, ნუკლეაზები და მემბრანული მოდიფიკატორები.
კასპაზები არის ფერმენტების ჯგუფი, რომლებიც წყვეტენ პეპტიდურ ობლიგაციებს ასპარაგინის ნარჩენებზე, ანაწილებენ ცილებს დიდ პეპტიდებად. აპოპტოზის დაწყებამდე ისინი იმყოფებიან უჯრედში არააქტიურ მდგომარეობაში ინჰიბიტორების გამო. კასპაზების ძირითადი სამიზნეებია ბირთვული ცილები.
ნუკლეაზები პასუხისმგებელნი არიან დნმ-ის მოლეკულების ჭრაზე. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია აპოპტოზის განვითარებაში აქტიური ენდონუკლეაზა CAD, რომელიც არღვევს ქრომატინის რეგიონებს დამაკავშირებელ მიმდევრობებში. შედეგად წარმოიქმნება ფრაგმენტები 120-180 ნუკლეოტიდური წყვილის სიგრძით. პროტეოლიზური კასპაზებისა და ნუკლეაზების კომპლექსური ეფექტი იწვევს ბირთვის დეფორმაციას და ფრაგმენტაციას.
უჯრედის მემბრანის მოდიფიკატორები - არღვევენ ბილიპიდური შრის ასიმეტრიას, აქცევენ მას ფაგოციტური უჯრედების სამიზნედ.
აპოპტოზის განვითარებაში საკვანძო როლი ეკუთვნის კასპაზებს, რომლებიც თანდათან ააქტიურებენ დეგრადაციისა და მორფოლოგიური გადაწყობის ყველა შემდგომ მექანიზმს.
კასპაზის როლი ფიჭურშისიკვდილი
კასპაზის ოჯახი მოიცავს 14 ცილას. ზოგიერთი მათგანი არ მონაწილეობს აპოპტოზში, დანარჩენები კი იყოფა 2 ჯგუფად: საინიციაციო (2, 8, 9, 10, 12) და ეფექტორად (3, 6 და 7), რომლებსაც სხვაგვარად მეორე რიგის კასპაზებს უწოდებენ. ყველა ეს ცილა სინთეზირდება როგორც წინამორბედები - პროკასპაზები, გააქტიურებული პროტეოლიზური გახლეჩით, რომლის არსი არის N-ტერმინალური დომენის გამოყოფა და დარჩენილი მოლეკულის ორ ნაწილად დაყოფა, შემდგომში ასოცირებული დიმერებად და ტეტრამერებად.
ინიციატორი კასპაზები საჭიროა მოქმედი ჯგუფის გასააქტიურებლად, რომელიც ავლენს პროტეოლიზურ აქტივობას სხვადასხვა სასიცოცხლო მნიშვნელობის უჯრედული ცილების მიმართ. მეორე დონის კასპაზის სუბსტრატები მოიცავს:
- დნმ აღმდგენი ფერმენტები;
- p-53 ცილის ინჰიბიტორი;
- პოლი-(ADP-რიბოზა)-პოლიმერაზა;
- ინჰიბიტორი (ამ ცილის განადგურება იწვევს CAD ენდონუკლეაზას გააქტიურებას) და ა.შ.
DNase DFF-ის
ეფექტური კასპაზების სამიზნეების საერთო რაოდენობა 60 ცილაზე მეტია.
უჯრედების აპოპტოზის დათრგუნვა ჯერ კიდევ შესაძლებელია ინიციატორი პროკასპაზების აქტივაციის სტადიაზე. მას შემდეგ, რაც ეფექტორი კასპაზები გააქტიურდება, პროცესი შეუქცევადი ხდება.
აპოპტოზის გააქტიურების გზები
სიგნალის გადაცემა უჯრედის აპოპტოზის დასაწყებად შეიძლება განხორციელდეს ორი გზით: რეცეპტორული (ან გარე) და მიტოქონდრიული. პირველ შემთხვევაში, პროცესი გააქტიურებულია სიკვდილის სპეციფიკური რეცეპტორების მეშვეობით, რომლებიც აღიქვამენ გარე სიგნალებს, რომლებიც წარმოადგენენ TNF (სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორი) ოჯახის ცილებს ან ზედაპირზე მდებარე Fas ლიგანდებს. T-Killers.
რეცეპტორი მოიცავს 2 ფუნქციურ დომენს: ტრანსმემბრანულს (რომელიც შექმნილია ლიგანდთან დასაკავშირებლად) და უჯრედის შიგნით ორიენტირებულ "სიკვდილის დომენი", რომელიც იწვევს აპოპტოზს. რეცეპტორული გზის მექანიზმი ეფუძნება DISC კომპლექსის ფორმირებას, რომელიც ააქტიურებს ინიციატორი კასპაზებს 8 ან 10.
აწყობა იწყება სიკვდილის დომენის ურთიერთქმედებით უჯრედშიდა ადაპტერულ პროტეინებთან, რომლებიც თავის მხრივ აკავშირებენ ინიციატორი პროკასპაზებს. როგორც კომპლექსის ნაწილი, ეს უკანასკნელი გარდაიქმნება ფუნქციურად აქტიურ კასპაზებად და იწვევს შემდგომ აპოპტოზურ კასკადს.
შიდა გზის მექანიზმი ემყარება პროტეოლიზური კასკადის გააქტიურებას სპეციფიკური მიტოქონდრიული ცილების მიერ, რომელთა გამოყოფა კონტროლდება უჯრედშიდა სიგნალებით. ორგანელური კომპონენტების გამოყოფა ხდება უზარმაზარი ფორების წარმოქმნით.
ციტოქრომ c განსაკუთრებულ როლს თამაშობს გაშვებაში. ციტოპლაზმაში მოხვედრისას ელექტროტრანსპორტის ჯაჭვის ეს კომპონენტი უკავშირდება Apaf1 ცილას (აპოპტოზური პროტეაზას გამააქტიურებელი ფაქტორი), რაც იწვევს ამ უკანასკნელის გააქტიურებას. შემდეგ Apaf1 უკავშირდება ინიციატორი პროკასპაზებით 9, რომლებიც იწვევს აპოპტოზს კასკადური მექანიზმით.
შიდა გზის კონტროლს ახორციელებს Bcl12 ოჯახის ცილების სპეციალური ჯგუფი, რომლებიც არეგულირებენ მიტოქონდრიის მემბრანთაშორის კომპონენტების ციტოპლაზმაში გამოყოფას. ოჯახი შეიცავს როგორც პრო-აპოპტოზურ, ასევე ანტი-აპოპტოზურ პროტეინებს, რომელთა ბალანსი განსაზღვრავს პროცესის დაწყებას.
ერთ-ერთი ძლიერი ფაქტორი, რომელიც იწვევს აპოპტოზს მიტოქონდრიული მექანიზმით, არის რეაქტიულიჟანგბადის ფორმები. კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი ინდუქტორი არის p53 ცილა, რომელიც ააქტიურებს მიტოქონდრიულ გზას დნმ-ის დაზიანების არსებობისას.
ზოგჯერ უჯრედის აპოპტოზის დაწყება ერთდროულად აერთიანებს ორ გზას: გარე და შიდა. ეს უკანასკნელი ჩვეულებრივ ემსახურება რეცეპტორების აქტივაციის გაძლიერებას.
